Rome Masters 2021 không chỉ quy tụ nhiều tay vợt mạnh trong tốp 10 thế giới, có thể chơi tốt trên mặt sân đất nện mà còn có sự góp mặt của "vua" sân đất nện Rafael Nadal, tay vợt đang nắm giữ kỷ lục với 9 lần vô địch trong tổng số 11 lần vào đến chung kết Rome Masters.
Trong khi đó, hạt giống số 1 Djokovic là đương kim vô địch Rome Masters nên tay vợt 33 tuổi người Serbia này rất quyết tâm bảo vệ "ngôi vương" để duy trì điểm số trên bảng xếp hạng ATP, vững vàng với ngôi vị số 1 thế giới. Tuy vậy, Nole có khởi đầu không được suôn sẻ khi gặp bất lợi về mặt thời tiết và hao hụt khá nhiều sức để vượt qua tay vợt 23 tuổi người Mỹ.
So với hạt giống số 2 Rafael Nadal, Djokovic rơi vào nhánh đấu "khó nhằn" với sự xuất hiện của đương kim vô địch US Open Dominic Thiem (hạng 4 ATP), tài năng Hy Lạp Stefanos Tsitsipas (hạng 5 ATP), tay vợt chủ nhà Matteo Berrettini (hạng 9 ATP) và "lão tướng" 33 tuổi người Tây Ban Nha Roberto Bautista Agut (hạng 11 ATP). Đây là những tay vợt giàu thành tích trên mặt sân màu bã trầu.
Ở vòng 3 diễn ra lúc 15 giờ ngày 13-5, hạt giống số 1 Djokovic sẽ chạm trán tay vợt 21 tuổi người Tây Ban Nha Alejandro Davidovich Fokina (hạng 48 ATP). Dù chưa từng đối đầu nhau trước đây song kinh nghiệm và đẳng cấp dày dạn sẽ giúp Nole vượt qua Alejandro, sớm giành tấm vé vào vòng 4 Rome Masters 2021, giải đấu có giá trị tiền thưởng lên đến hơn 2,5 triệu euro.